Com funcionen les vacunes RNA?

La utilització de l’RNA no és desconeguda en la biomedicina. La primera publicació d’experiments amb animals data del 1990; al llarg d’aquests 30 anys el seu disseny ha millorat, fins al punt que el 2019 hi havia més de 20 vacunes d’aquest tipus en assajos clínics. La tecnologia sempre ha sigut prometedora i s’ha diversificat i normalitzat fins al punt que la majoria dels laboratoris de recerca biomèdica utilitzen tecnologies similars de forma rutinària.

L’estratègia terapèutica d’aquestes vacunes és clara. Se selecciona el gen de l’espícula del virus i es modifica la seva seqüència amb l’objectiu de camuflar-lo entre els nostres mRNA (RNA missatges). La finalitat és que les nostres cèl·lules acceptin l’mRNA de la vacuna com a propi i produeixin la proteïna viral (espícula). D’aquesta manera, les cèl·lules immunològiques tindran l’oportunitat de detectar l’espícula i preparar-se per un possible contacte amb el virus en un futur.

Aclarida l’estratègia, hi ha passos conflictius en la seva aplicació.

En primer lloc, hem d’introduir l’mRNA a dintre les cèl·lules. En aquest cas s’utilitzaran vesícules de lípids, bombolles microscòpiques plenes de l’mRNA. Les vesícules lipídiques es fusionaran amb la membrana plasmàtica per alliberar el seu contingut a dintre de les nostres cèl·lules (citoplasma). Utilitzarem les vesícules com a transportistes que permetran moure i introduir l’mRNA a dintre les cèl·lules.

Aquestes vesícules són molt similars als exosomes que fabriquen les nostres cèl·lules de forma rutinària. Els exosomes són una forma de comunicació entre cèl·lules i es dediquen a transportar proteïnes, RNA, etc. d’una cèl·lula a una altra.

La segona dificultat la trobem amb la naturalesa de l’RNA. Aquesta molècula és tòxica per al nostre cos, forma part del grup PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Les cèl·lules del sistema immunitari s’activen en presència de l’RNA a través del receptor de membrana TLR (Toll-Like Receptors), desencadenant una forta reacció immunitària. Com més quantitat d’RNA detectin, més forta és la inflamació, fins al punt que es pot donar una resposta immunitària contraproduent.

Els TLR només detecten l’RNA lliure extracel·lular, és a dir, no reconeixen l’RNA de dintre les cèl·lules ni els encapsulats en els exosomes o els de dintre de les vesícules de la vacuna. El problema bé de la limitació tècnica d’empaquetar l’mRNA a dintre de les vesícules. Sempre hi ha un baix percentatge d’mRNA sense empaquetar. Per tal d’evitar efectes tòxics, s’ha modificat una part de l’estructura de l’mRNA (en concret, la base nitrogenada uracil) d’aquesta manera els TLR no se sobreactiven i s’eviten els efectes tòxics.

Aquesta modificació estructural és important, ja que les restes de mRNA no encapsulat provocaran una activació feble i controlada del sistema immunitari. En aquest cas l’RNA actuarà com a adjuvant i permetrà una major afluència de cèl·lules immunes (com els limfòcits) en la regió de la injecció incrementant l’eficàcia de la vacuna.

Tornant a les vesícules, quan aquestes s’hagin fusionat amb la membrana cel·lular, l’RNA s’allibera a l’interior de les cèl·lules i s’inicia el procés de traducció proteica, donant com a resultat proteïnes de l’espícula del SARS-CoV-2.

La producció de proteïnes virals és temporal, ja que l’RNA és molt fràgil (motiu pel qual les vacunes necessiten una baixa temperatura), en qüestió d’hores ja no quedarà cap fragment d’RNA. Per contra, les proteïnes produïdes són més resistents i quedaran més temps al nostre organisme.

Les proteïnes patiran diferents modificacions que permetran la unió amb l’MHCI i l’MHCII (Major Histocompatibility Complex I/II). Aquest fet és important, ja que l’MHC I permet l’activació dels limfòcits T i l’MHC II permetrà l’activació dels limfòcits B. Els limfòcits T són cèl·lules altament especialitzades a identificar i eliminar les cèl·lules infectades amb el virus. I els limfòcits B, productors de grans quantitats d’anticossos contra l’espícula, permeten neutralitzar les partícules virals en sang.

Una de les pors populars és la possibilitat que les vacunes modifiquin el nostre material genètic (DNA). Aquest temor és infundat. L’RNA no es pot incorporar al nostre genoma, ja que té propietats fisicoquímiques completament diferents amb el DNA. A més els dos elements estan en compartiments separats dificultant que puguin interaccionar. La possibilitat que l’RNA interaccioni amb el DNA és descartable tècnicament.

A pesar de la claredat de l’estratègia terapèutica hi ha dubtes tècnics que encara no podem respondre.

A causa del tipus d’administració desconeixem si la vacuna oferirà protecció al tracte respiratori superior, per tant no podem descartar que el virus pugui infectar els vacunats. El que sí que sabem és que els vacunats tenen menys probabilitats de desenvolupar símptomes de la Covid-19 (efecte terapèutic de la vacuna).

Algunes de les persones que hagin passat la Covid-19 poden haver desenvolupat anticossos contra l’espícula. Aquests anticossos reconeixeran la proteïna espícula fabricada de la vacuna i produeixen una activació directa del sistema immunitari. Segons la quantitat d’anticossos, tindrem un major o menor grau de resposta immunitària. No es pot descartar que els nivells alts d’anticossos contra l’espícula puguin estar relacionats amb alguns dels efectes adversos.

Les vacunes RNA estan obrint noves possibilitats, la tecnologia desenvolupada al llarg d’aquests 30 anys presenta avantatges importants respecte a les vacunes més tradicionals. A part del SARS-CoV-2 aquesta tecnologia pot ser útil en multitud de patologies, i probablement l’ús de les vacunes RNA acabarà consolidant-se en els pròxims anys.